Co-ordinating European sectoral policies against the background of European Spatial Development

Repeated demands by both the European Parliament and the EU Member States nonwithstanding, responsibility for European spatial development policy remains unclear. Spatial development on the European level is actually “treated” as a coincidental outcome of EU sector policies. No unit exists in the European Commission with which to co-ordinate the spatial effects of Community policies. It is obvious that the lack of co-ordination between Community policies causes complex problems – in regard to the effective assignment of financial subsidies as well as the goals of Community sector policies. The spatial effects of these policies do not automatically complement each other, along the line of a more balanced regional, respectively spatial, development among European Union Member States. In particular after the declaration of territorial cohesion as one of the core Community objectives in the Treaty establishing a Constitution for Europe, co-ordination of Community policies is necessary more than ever. The European Spatial Development Perspective (ESDP), adopted by the Ministers for Spatial Planning at the Potsdam Council in 1999, was a milestone in this respect. However, in terms of the co-ordination of European policies, the ESDP has had a only minor impact. Therefore, further, more ambitious steps have to be undertaken. A co-ordinating body on the European level could help to duly consider the wide spectrum of aspects of spatial development. It offers the chance to raise sectoral policies to a higher level of spatial effectiveness and serves to promote the better use of financial assistance. In contrast, a co-ordination strategy based up on the assumption of a strong commitment of the member states via voluntary co-operation is also worthy of consideration. It is urgently necessary to discuss the type of organisation, the form and content of the co-ordination of spatially relevant policies in terms of sustainable and comprehensive European spatial development and to decide on how to approach their implementation. This is especially true against the backdrop of the eastern EU expansion and its associated challenges.

A Systematic Review of Blockchain Literature in Logistics and Supply Chain Management: Identifying Research Questions and Future Directions

Potential blockchain applications in logistics and supply chain (LSCM) have gained increasing attention within both academia and industry. However, as a field in its infancy, blockchain research often lacks theoretical foundations, and it is not clear which and to what extent organizational theories are used to investigate blockchain technology in the field of LSCM. In response, based upon a systematic literature review, this paper: (a) identifies the most relevant organizational theories used in blockchain literature in the context of LSCM; and (b) examines the content of the identified organizational theories to formulate relevant research questions for investigating blockchain technology in LSCM. Our results show that blockchain literature in LSCM is based around six organizational theories, namely: agency theory, information theory, institutional theory, network theory, the resource-based view and transaction cost analysis. We also present how these theories can be used to examine specific blockchain problems by identifying blockchain-specific research questions that are worthy of investigation

Comparison of the QuantiGene-Molecular-Profiling-Histology assay with cervical cancer screening methods on a selected sample of the population-based MARZY study

Background: Since January 2020, the German cytological screening program for cervical cancer was amended by a Human Papillomavirus (HPV) test. This increases the sensitivity (sens.) but decreases the specificity (spec.), potentially leading to overdiagnosis, and necessitates a triage step. This study examines the QuantiGene-Molecular-Profiling-Histology (QG-MPH) assay on a subsample of the MARZY screening cohort as a potential screening and triage method. Methods: The QG-MPH quantifies oncogenic mRNA of 18 High-Risk (HR) HPV genotypes and cellular biomarkers from cervical smears. HPV cutoffs and risk scores for the disease thresholds cervical intraepithelial neoplasia grade 2 and higher (CIN2+), CIN3+ and invasive carcinoma were calculated using this method in cross-sectional studies of referral-populations. In this study, these results were evaluated cross-sectionally with a subpopulation (n = 524) of the cohort study MARZY. On all samples with a valid histology result (n = 61) sens. and spec. were determined. The prognostic potential of the QG-MPH was estimated by descriptive statistics on follow-up (FU) analyses (n = 499) and 15 case reports. Results: The comparisons of QG-MPH HR-HPV-diagnostic with Digene Hybrid Capture® 2 High-Risk HPV DNA test (HC2; Qiagen, Venlo, Netherlands) and GP 5+/6+ RLB PCR (PCR; in-house test; Amsterdam UMC, VUMC, Netherlands) show a concordance of 87 % and 85 % at a fair κ of 0.29 and 0.27, respectively. For the detection of CIN2+ and CIN3+ the QG-MPH HR-HPV-diagnostic achieves a sens. of 56 % and 67 % (adjusted 23 % and 21 %) with a spec. of 87 % and 85 % (adjusted 97 %), respectively. The QG-MPH dysplasia-diagnostic using the risk scores – which include cellular biomarkers – has a sens. of 67 % and 83 % (adjusted 27 %) with a spec. of 83 % and 82 % (adjusted 85 %) for the detection of CIN2+ and CIN3+, respectively. Discussion: The QG-MPH HR-HPV-diagnostic shows a 11–124 % higher spec., but a 15–38 % lower sens. than the DNA-based HPV tests HC2 and PCR. Compared to PAP and liquid-based cytology (LBC) the QG-MPH HR-HPV- and the QG-MPH dysplasia-diagnostic are 64–205 % more sensitive with a mostly comparable spec. (9 % higher up to 11 % less spec.). The HC2, the PCR and the different cotesting scenarios yielded a 2 % higher up to 68 % lower spec. with an equal sens. for CIN3+ and an equal or up to 37 % higher sens. for CIN2+ compared to the QG-MPH dysplasia-diagnostic. The descriptive FU analyses and case reports suggest a prognostic potential of the QG-MPH dysplasia-diagnostic. Thus, the QG-MPH may be a cost-efficient, non-invasive screening and triage method. However, validations in prospective, longitudinal screening studies are mandatory.Das zytologische Zervixkarzinomscreening wurde im Januar 2020 in Deutschland um einen humanen Papillomvirus (HPV) Test erweitert. Dadurch wird die Sensitivität (Sens.) erhöht, die Spezifität (Spez.) aber reduziert, was zu Überdiagnostik führen kann und daher Triagierung erfordert. Diese Arbeit prüft den QuantiGene-Molecular-Profiling-Histology (QG-MPH) Test an einer Subpopulation der MARZY-Screeningkohorte als Screening- und Triagemethode. Methodik: Der QG-MPH quantifiziert onkogene mRNA von 18 High-Risk (HR) HPV-Genotypen sowie von zellulären Biomarkern aus Zervixabstrichen. Für die Methode wurden HPV-Cutoffs und Risikoscores für die Krankheitsschwellen zervikale intraepitheliale Neoplasie 2 und höher (CIN2+), CIN3+ und invasives Karzinom mit Abstrichen von Querschnitts- und Überweisungs-populationen entwickelt, welche in dieser Arbeit an einer Subpopulation (n = 524) der MARZY-Kohorte im Querschnitt evaluiert wurden. An Proben mit gesicherter Histologie (n = 61) wurden Sens. und Spez. bestimmt. Die prognostische Aussagekraft des QG-MPH wurde mittels Follow-up (FU) Analysen (n = 499) und 15 Fallbeschreibungen deskriptiv statistisch beurteilt. Ergebnisse: Der Vergleich QG-MPH HR-HPV-Diagnostik und Digene Hybrid Capture® 2 High-Risk-HPV-DNA-Test (HC2; Qiagen, Venlo, Niederlande) bzw. GP 5+/6+ RLB PCR (PCR; In House Test; Amsterdam UMC, VUMC, Niederlande) zeigt eine Konkordanz von 87 % bzw. 85 % bei einem mittelmäßigem κ von 0,29 bzw. 0,27. Für die Detektion von CIN2+ und CIN3+ erreicht die QG-MPH HR-HPV-Diagnostik eine Sens. von 56 % bzw. 67 % (adjustiert 23 % bzw. 21 %) bei einer Spez. von 87 % bzw. 85 % (adjustiert 97 %). Die QG-MPH Dysplasie-Diagnostik mittels Risikoscores – die zelluläre Biomarker einschließen – verzeichnet für CIN2+ bzw. CIN3+ eine Sens. von 67 % bzw. 83 % (adjustiert 27 %) bei einer Spez. von 83 % bzw. 82 % (adjustiert 85 %). Diskussion: Die QG-MPH HR-HPV-Diagnostik zeigt sich 11–124 % spezifischer, aber 15–38 % weniger sensitiv als die DNA-basierten HPV-Tests HC2 und PCR. Im Vergleich zum PAP und zur flüssigkeitsbasierten Zytologie (LBC) ist die QG-MPH HR-HPV- und QG-MPH-Dysplasie-Diagnostik 64–205 % sensitiver bei größtenteils vergleichbarer (9 % höherer bis 11 % niedrigerer) Spez. Für den HC2, die PCR und die Cotesting-Varianten ergeben sich im Vergleich zur QG-MPH Dysplasie-Diagnostik eine 2 % höhere bis 68 % geringere Spez. bei gleicher Sens. für CIN3+ und gleicher bis 37 % höherer Sens. für CIN2+. Die deskriptiven FU-Analysen und Fallbeschreibungen legen eine Prognostik der QG-MPH Dysplasie-Diagnostik nahe. Somit könnte der QG-MPH eine kosteneffiziente, nicht-invasive Screening- und Triagemethode darstellen, was jedoch in weiteren prospektiven, longitudinalen Screeningstudien validiert werden muss

"... und es wird immer und immer schlimmer!" – Zur Unterscheidung von Bullying und Viktimisierung in der weiterführenden Schule

Studies of children who are the frequent targets of peers’ aggressive acts have been guided by two differing research traditions, namely the “bully/victim” and the “general victimization” traditions. Although the terms “bullying” and “victimi-zation” are often used interchangeably, we argue, that the underlying constructs differ substantially. Bullying is characterized by systematic, repeated attacks and the asymmetry of power between bully and victim. For general victimization such features are irrelevant. Moreover both concepts differentiate by focussing on group- verses individual-level phenomena. In order to contrast both con-structs empirically, we investigated 2750 pupils from 7th and 8th grade in 89 schools in Munich and Southern Bavaria. Our results showed that bully/victim experiences were correlated to both, relational victimization and physical vic-timization. The non overlapping properties of the constructs, however, are best understood in the context of gender differences.Studien über Kinder und Jugendliche, die das Opfer aggressiver Attacken von Mitschülern sind, werden im Wesentlichen durch zwei Forschungstraditionen geleitet: Der einen liegt das Konzept von „Bullying“ zugrunde, während die an-dere mit dem Ansatz „genereller Viktimisierung“ arbeitet. Obwohl beide Konzep-te oft synonym verwendet werden, argumentieren wir, dass sich die zugrunde-liegenden Konstrukte bei eingehender Betrachtung in wesentlichen Punkten unterscheiden. Beispielsweise ist Bullying als das systematische, wiederholte Schikanieren in einer asymmetrischen Beziehung charakterisiert. Für generelle Viktimisierung sind diese Merkmale nicht ausschlaggebend. Weiterhin trennen die Konzepte die Fokussierung auf eine eher gruppenbezogene resp. stark individuenzentrierte Phänomenologie. Zur empirischen Gegenüberstellung der beiden Konstrukte wurden 2750 Schü-ler der siebten und achten Jahrgangsstufe an 89 Schulen verschiedenen Typs in München und Südbayern untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass Bullyinger-fahrungen mit beiden Aspekten genereller Viktimisierung, d.h. relationaler und physischer Viktimisierung, gleichermaßen assoziiert sind. Die nicht überlappen-den Anteile der Konstrukte indizieren deutliche Unterschiede im Erfahrungsbe-reich von Jungen und Mädchen

Design, Implementation and Evaluation of Reinforcement Learning for an Adaptive Order Dispatching in Job Shop Manufacturing Systems

Modern production systems tend to have smaller batch sizes, a larger product variety and more complex material flow systems. Since a human oftentimes can no longer act in a sufficient manner as a decision maker under these circumstances, the demand for efficient and adaptive control systems is rising. This paper introduces a methodical approach as well as guideline for the design, implementation and evaluation of Reinforcement Learning (RL) algorithms for an adaptive order dispatching. Thereby, it addresses production engineers willing to apply RL. Moreover, a real-world use case shows the successful application of the method and remarkable results supporting real-time decision-making. These findings comprehensively illustrate and extend the knowledge on RL

Identifizierung und Charakterisierung neuer Verzweigungsregulatoren durch Verwendung natürlicher Variation in Arabidopsis thaliana

Die Sprossarchitektur höherer Pflanzen wird hauptsächlich durch die Aktivität des Sprossapikalmeristems (SAM) festgelegt. Dieses bestimmt während der pflanzlichen Entwicklung die Bildung von Blättern entlang der Sprossachse und die Initiation lateraler Meristeme (AM) in Achseln der Blätter, zur Bildung sekundärer Wachstumsachsen. Die Initiation axillärer Meristeme wird in Arabidopsis durch zwei, partiell redundante Stoffwechselwege über die Gene LATERAL SUPPRESSOR (LAS) und REGULATOR OF AXILLARY MERISTEM (RAX) reguliert. Dabei ist die Funktion von LAS essentiell für die Anlage von AMs während der vegetativen Entwicklung und las Mutanten bilden keine Seitentriebe aus Rosettenblattachseln. Zur Identifizierung neuer Verzweigungsregulation wurde die natürlich vorkommende, genetische Variation verschiedener Arabidopsis Ökotypen in einem sogenannten „second-site modifier screen“ genutzt. Hierfür wurde die las Mutante im Ökotyp Columbia zu sechs verschiedenen Ökotypen gekreuzt und die las homozygoten F2 Nachkommenschaften phänotypisch charakterisiert. In fünf der sechs F2 Populationen konnte ein verstärkter las Verzweigungsdefekt in Stängelblattachseln ermittelt werden und ausgewählte F2 Kandidaten wurden für Rückkreuzungen mit dem las Elter verwendet. Die Analyse der segregierenden BC1F1 Populationen zeigte eine Korrelation zwischen dem verstärkten las Verzweigungsdefekt und einem spätblühenden Phänotyp, insbesondere in Populationen aus Kreuzungen mit den Ökotypen Kyoto und C24. Nachkommen der Kreuzung las/C24 zeigten insgesamt die stärksten Defekte in der Anlage von Lateralmeristemen und wurden für weitere Analysen verwendet. Die Grobkartierung des verantwortlichen Locus unter Verwendung eines AtSNPtile1 Array, sowie die weitere Feinkartierung in BC3F2 Populationen, identifizierte fünf Kandidatengene in einer 13kb Region im oberen Bereich des kurzen Arms auf Chromosom IV und beinhaltete den dominanten Blühzeitpunktregulator FRIGIDA (FRI). In Arabidopsis wird die Regulation des Blühzeitpunkts maßgeblich durch die Interaktion der Regulatoren FLOWERING LOCUS C und FRI beeinflusst, wobei FRI positiv die Expression von FLC reguliert und dadurch die Blühinduktion vor der Vernalisation verhindert. Im Columbia Hintergrund der las Mutante ist diese Interaktion unterdrückt, da Columbia nur ein aktives FLC, jedoch ein inaktives FRI Allel trägt. Um den Einfluss von FRI auf die Anlage von Lateralmeristemen zu untersuchen, wurden las und las rax1 Mutanten zu der Linie FRI (SF-2) in Columbia gekreuzt, die aktive FRI Allele aus dem Ökotyp San Feliu-2 besitzt. Homozygote Nachkommen der Kreuzung zeigten kein von las abweichendes Verzweigungsmuster. Die verzögerte Blühinduktion durch Interaktion von FRI und FLC per se ist somit nicht für einen Verzweigungsdefekt während der reproduktiven Entwicklung verantwortlich. Pflanzen der Linie las rax1 FRI hingegen zeigten eine nahezu vollständige Unterdrückung der Initiation axillärer Meristeme entlang der Sprossachse. Für weitere Analysen wurden las und las rax1 Mutanten zusätzlich zu mutanten Allelen der Blühzeitpunktregulatoren constans und leafy gekreuzt. Mutationen in CONSTANS führten zu keinem veränderten Verzweigungsmuster der las Mutante, wohingegen las rax1 co Dreifachmutanten die gleichen Defekte in der Anlage von Lateralmeristemen widerspiegelten wie Pflanzen der Linie las rax1 FRI. Im Gegensatz zu Pflanzen der Mutanten las FRI und las co, ließen las lfy Doppelmutanten eine enorme Verstärkung des las Verzweigungsdefekts in Stängelblattachseln während der reproduktiven Entwicklung erkennen (siehe auch Clarenz, 2004). RNA-in-situ- Hybridisierungen und quantitative Real-Time-PCR Analysen des R2R3 Myb-Transkriptionsfaktors RAX1 zeigten, dass die erhöhte RAX1 Expression nach der Blühinduktion abhängig ist von der Funktion des Transkriptionsfaktors LEAFY. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass die Initiation axillärer Meristeme während der reproduktiven Entwicklung durch einen dritten Stoffwechselweg reguliert wird, welcher durch die Aktivität von Blühzeitpunktregulatoren wie FRIGIDA, über LEAFY die Aktivität von Verzweigungsregulatoren wie RAX1 und LAS steuert

Claudin-1 induced sealing of blood-brain barrier tight junctions ameliorates chronic experimental autoimmune encephalomyelitis

In experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model for multiple sclerosis (MS), loss of the blood-brain barrier (BBB) tight junction (TJ) protein claudin-3 correlates with immune cell infiltration into the CNS and BBB leakiness. Here we show that sealing BBB TJs by ectopic tetracycline-regulated expression of the TJ protein claudin-1 in Tie-2 tTA//TRE-claudin-1 double transgenic C57BL/6 mice had no influence on immune cell trafficking across the BBB during EAE and furthermore did not influence the onset and severity of the first clinical disease episode. However, expression of claudin-1 did significantly reduce BBB leakiness for both blood borne tracers and endogenous plasma proteins specifically around vessels expressing claudin-1. In addition, mice expressing claudin-1 exhibited a reduced disease burden during the chronic phase of EAE as compared to control littermates. Our study identifies BBB TJs as the critical structure regulating BBB permeability but not immune cell trafficking into CNS during EAE, and indicates BBB dysfunction is a potential key event contributing to disease burden in the chronic phase of EAE. Our observations suggest that stabilizing BBB barrier function by therapeutic targeting of TJs may be beneficial in treating MS, especially when anti-inflammatory treatments have faile

CXCL16 and oxLDL are induced in the onset of diabetic nephropathy

Diabetic nephropathy (DN) is a major cause of end-stage renal failure worldwide. Oxidative stress has been reported to be a major culprit of the disease and increased oxidized low density lipoprotein (oxLDL) immune complexes were found in patients with DN. In this study we present evidence, that CXCL16 is the main receptor in human podocytes mediating the uptake of oxLDL. In contrast, in primary tubular cells CD36 was mainly involved in the uptake of oxLDL. We further demonstrate that oxLDL down-regulated α3-integrin expression and increased the production of fibronectin in human podocytes. In addition, oxLDL uptake induced the production of reactive oxygen species (ROS) in human podocytes. Inhibition of oxLDL uptake by CXCL16 blocking antibodies abrogated the fibronectin and ROS production and restored α3 integrin expression in human podocytes. Furthermore we present evidence that hyperglycaemic conditions increased CXCL16 and reduced ADAM10 expression in podocytes. Importantly, in streptozotocin-induced diabetic mice an early induction of CXCL16 was accompanied by higher levels of oxLDL. Finally immunofluorescence analysis in biopsies of patients with DN revealed increased glomerular CXCL16 expression, which was paralleled by high levels of oxLDL. In summary, regulation of CXCL16, ADAM10 and oxLDL expression may be an early event in the onset of DN and therefore all three proteins may represent potential new targets for diagnosis and therapeutic intervention in DN

Soziale Eingebundenheit

Trotz des schnellen Wachstums des Anteils der Bevölkerung in einem Alter ab 80 Jahren an der Gesamtbevölkerung (Statistisches Bundesamt, 2019) ist das Wissen über diese Bevölkerungs-gruppe bislang gering. Zwar gibt es thematisch, methodisch und regional spezifische Studien, jedoch keine repräsentative Erfassung der Lebenssituation und Lebensqualität dieser Altersgruppe für den gesamtdeutschen Raum. Eine gute Datenlage ist jedoch notwendig: Zum einen, um den besonderen Unterstützungsbedarfen im hohen Alter zukünftig besser gerecht werden zu können. Zum anderen, um Lösungsansätze für sozialpolitische Herausforderungen wie der sozialen Sicherung im Alter so-wie im Hinblick auf eine Generationengerechtigkeit entwickeln zu können. "Hohes Alter in Deutschland" (D80+) ist eine bundesweit repräsentative Querschnittsbefragung der hochaltrigen Menschen in Privathaushalten und in Heimen. Die Studie baut auf dem im Hochaltrigenpanel NRW80+ (Wagner et al., 2018) entwickelten Studienprotokoll und dem interdisziplinär entwickelten Rahmenmodell zur Erklärung von Lebensqualität im hohen Alter (Neise et al., 2019) auf. Die Studie D80+ "Hohes Alter in Deutschland" wird vom Bundesministerium für Familie, Senioren, Frauen und Jugend (BMFSFJ) für drei Jahre gefördert und gemeinsam vom Cologne Center for Ethics, Rights, Economics, and Social Sciences of Health (ceres) und dem Deutschen Zentrum für Altersfragen (DZA) durchgeführt. Die Studie vereint Perspektiven der an den beteiligten Institutionen verorteten Disziplinen wie Soziologie, Psychologie, Versorgungswissenschaften, Gerontologie und Medizin. Aufgrund der Coronapandemie konnte eine persönliche Befragung nicht umgesetzt werden. Stattdessen wurde zunächst eine schriftliche Befragung, und darauf aufsetzend eine telefonische Befragung realisiert. Dabei wurden auch Fragen zu Erfahrungen im Zusammenhang mit der Coronapandemie gestellt. Im Rahmen der schriftlichen Befragung beteiligten sich insgesamt 10.372 Personen und damit mehr als jede vierte angesprochene hochaltrige Person an der Studie. Umfang und Anlage der Studie erlauben erstmals einen differenzierten Blick auf die Lebenssituation von Männern und Frauen sowie von verschiedenen Gruppen sehr alter Menschen (80-84 Jahre, 85-89 Jahre, 90 Jahre und älter) in Deutschland. Die gewichteten Daten berücksichtigen die unterschiedlichen Auswahl- und Teilnahmewahrscheinlichkeiten in Subgruppen und sind mit Blick auf wesentliche demographische Daten wie Alters- und Geschlechtsstruktur, Familienstand, Haushalts-größe, Institutionalisierung, Gemeindegröße und Bundesland für die Ab-80-Jährigen in Deutschland repräsentativ. Aussagen zu überzufälligen Merkmalsunterschieden oder Merkmalszusammenhängen sind mit einem konventionellen Fehlerniveau (α=0.05) abgesichert und berücksichtigen die komplexe Stichprobenstruktur (Gemeinden als Untersuchungscluster) mit. Die Ergebnisse dieses Berichtes basieren auf folgenden Fallzahlen für die dargestellten Subgruppen hochaltriger Menschen in Deutschland: Männer (n=3.932, 37,9%), Frauen (n=6.440, 62,1%); 80-84 Jahre (n=6.123, 59,0%), 85-89 Jahre (n=2.793, 26,9%), 90 Jahre und älter (n=1.456, 14,1%); Bildung hoch (n=1.682, 16,8%), mittel (n=5.935, 59,2%), niedrig (n=2.402, 24,0%); Privathaushalt (n=9.324, 89,9%), Heim (n=1.048, 10,1%); West (n=8.095, 78,0%), Ost (n=2.277, 22,0%). Weitere Informationen zur Studie D80+ „Hohes Alter in Deutschland“ finden sich unter: https://ceres.uni-koeln.de/forschung/d80